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Diagnosi precoce di Sclerosi Multipla

[1] Criteri di interpretazione delle immagini

• [1-1] Razionale dell’uso di criteri di Risonanza Magnetica
• [1-2] Criteri di Paty
• [1-3] Criteri di Fazekas
• [1-4] Criteri di Barkhof
• [1-5] Valore predittivo dei criteri di Risonanza Magnetica per lo sviluppo di Sclerosi Multipla clinicamente definita

La Risonanza Magnetica è una tecnica estremamente sensibile nel rilevare sia la presenza di lesioni da Sclerosi Multipla che la loro “attività”, ossia la comparsa di nuove lesioni su esami di controllo seriati o la presenza di captazione di Gd a livello di alcune delle lesioni stesse.

Studi di Risonanza Magnetica convenzionale hanno dimostrato che, in pazienti con Sclerosi Multipla sospetta all’esordio, il carico lesionale è significativamente correlato con il rischio di sviluppare la malattia nella sua forma conclamata (Brex et al., NEJM 2002).

Tuttavia, una valutazione puramente descrittiva dei reperti Risonanza Magnetica è insufficiente a fornire una indicazione prognostica affidabile e dei parametri riproducibili. Oltre a questo, il riscontro di molteplici lesioni iperintense in T2 alla Risonanza Magnetica dell’encefalo è poco specifico e può anche accompagnarsi a situazioni di invecchiamento cerebrale.

La formulazione di criteri standardizzati di interpretazione delle immagini di Risonanza Magnetica ha lo scopo di fornire delle linee guida di valutazione “semiquantitativa” per ottimizzare l’utilizzo dei reperti Risonanza Magnetica a scopo di diagnosi, ferma restando la necessità di una preliminare valutazione che escluda la presenza di anomalie di natura diversa dalle lesioni Sclerosi Multipla. L’applicazione di questi criteri è anche  utile nel contesto di trial clinici, in quanto facilita la standardizzazione delle caratteristiche Risonanza Magnetica all’inclusione.

Dal punto di vista della loro efficacia, i criteri di Risonanza Magnetica vengono valutati in base alla sensibilità (percentuale di pazienti con Sclerosi Multipla e criteri positivi), specificità (percentuale di pazienti senza Sclerosi Multipla e con criteri negativi), valore predittivo positivo (VPP) (percentuale di pazienti con criteri positivi che hanno Sclerosi Multipla) e valore predittivo negativo (VPN) (percentuale di pazienti con criteri negativi che non hanno Sclerosi Multipla). L’accuratezza dei criteri è definita come la percentuale di pazienti che sono veri positivi (criteri positivi e Sclerosi Multipla) e veri negativi (criteri negativi e non Sclerosi Multipla) sul totale dei pazienti studiati.

Questi criteri sono stati formulati in uno studio prospettico, allo scopo di individuare il valore predittivo dei reperti di Risonanza Magnetica per lo sviluppo di Sclerosi Multipla definita in pazienti con sindromi neurologiche all’esordio. La positività dei criteri di Paty richiede la presenza di almeno 4 lesioni encefaliche (in qualunque sede) o, in alternativa, di 3 lesioni di cui almeno una abbia una localizzazione periventricolare. Nello studio originale, la loro sensibilità era molto elevata (94%), ma la specificità diagnostica relativamente bassa (57%), a significare che oltre il 90% dei pazienti che sviluppavano Sclerosi Multipla presentavano all’esordio positività dei criteri, ma oltre il 40% dei pazienti che presentavano i criteri non sviluppavano Sclerosi Multipla durante il limitato periodo di osservazione dello studio.

Sono stati formulati sulla base di uno studio retrospettivo in pazienti con Sclerosi Multipla definita, i cui reperti Risonanza Magnetica sono stati confrontati con quelli di controlli con lesioni aspecifiche della sostanza bianca, allo scopo di identificare le caratteristiche che meglio distinguevano i due gruppi. I criteri risultanti erano la presenza di tre o più lesioni encefaliche, con almeno due delle seguenti caratteristiche: una lesione sottotentoriale, una lesione periventricolare o una lesione con diametro di più di 6 mm. Con questi criteri, la sensibilità nel distinguere i pazienti con Sclerosi Multipla dai controlli era pari all’88%, con una specificità del 100% (circa nove pazienti Sclerosi Multipla su 10 presentavano criteri positivi e tutti i soggetti sani non soddisfacevano i criteri stessi).

Lo studio che ha portato all’elaborazione dei criteri di Barkhof (Brain 1997) è di tipo prospettico e si proponeva di identificare le caratteristiche di Risonanza Magnetica dell’encefalo all’esordio di una sindrome neurologica isolata (CIS) che identificassero i pazienti a maggior rischio di sviluppare Sclerosi Multipla nell’arco di un periodo di follow-up della durata media di tre anni.  Attraverso un’analisi statistica di regressione logistica, è stato elaborato un modello multiparametrico che include le seguenti caratteristiche di Risonanza Magnetica: presenza di almeno una lesione captante il Gd, presenza di almeno una lesione sottocorticale, presenza di almeno una lesione sottotentoriale e presenza di tre o più lesioni periventricolari. La positività di tutti e quattro i criteri porta ad un rischio calcolato di sviluppare Sclerosi Multipla pari all’84%, che scende al 64% se i criteri positivi sono solo tre su quattro. Rispetto ai criteri di Paty e Fazekas, l’accuratezza è superiore (80% per i criteri di Barkhof vs. 70% circa per entrambi i criteri precedenti). In assenza di disponibilità delle immagini ottenute dopo somministrazione di Gd, il criterio di presenza di una o più lesioni captanti può essere sostituito dalla presenza di nove o più lesioni iperintense in T2, come risultava dal suddetto modello multiparametrico.

Sia lo studio originale di Barkhof che uno studio successivo (Tintorè et al., AJNR Am J Neuroradiol 2000) hanno confrontato la performance dei criteri di Risonanza Magnetica nel predire lo sviluppo di Sclerosi Multipla clinicamente definita (ossia, del verificarsi di una seconda ricaduta di malattia con disseminazione spaziale e temporale di tipo clinico) in pazienti con CIS.

Nello studio di Tintorè et al., condotto su 70 pazienti con CIS, l’accuratezza ottimale nel predire la successiva evoluzione a Sclerosi Multipla definita era data dalla positività di almeno tre dei quattro criteri di Barkhof.

Rispetto ai criteri di Paty e Fazekas, la sensibilità era tuttavia minore (73% vs. 86%, a significare che circa più del 25% dei pazienti con sviluppo di Sclerosi Multipla definita non soddisfacevano i criteri stessi), ma la specificità (85%) ed il valore predittivo positivo (55%) erano sensibilmente più elevati, ad indicare che l’applicazione dei criteri di Barkhof riduce sensibilmente il numero di “falsi positivi”, ossia di pazienti CIS con criteri Risonanza Magnetica positivi che non sviluppano Sclerosi Multipla definita (che restano, tuttavia, pari al 15% circa). Il numero dei falsi positivi potrebbe in realtà essere minore e dipendere dalla breve durata dello studio (due anni), che ha impedito di osservare casi con evoluzione più tardiva. Questo aspetto è particolarmente importante nell’ottica di utilizzare i criteri per identificare i pazienti CIS da sottoporre precocemente ad eventuali terapie.

[2] Criteri di McDonald

• [2-1] Obiettivo dei criteri di McDonald
• [2-2] Campi di applicazione
• [2-3] Struttura dei criteri
• [2-4] Disseminazione spaziale
• [2-5] Disseminazione temporale
• [2-6] Definizione di anormalità dei i test paraclinici
• [2-7] Applicazione a pazienti CIS
• [2-8] Applicazione a pazienti con sindromi neurologiche progressive
• [2-9] Validazione dei criteri di McDonald: dati preliminari
• [2-10] Raccomandazioni conclusive

I cosiddetti “criteri di McDonald” (McDonald et al., Ann Neurol 2001) nascono dalle raccomandazioni di un gruppo internazionale di esperti riunitosi nel luglio 2000 allo scopo di formulare delle “linee guida” per la diagnosi precoce di Sclerosi Multipla, che considerino il contributo delle indagini paracliniche nel dimostrare la presenza di disseminazione spaziale e temporale delle lesioni.
Rispetto ai criteri di Poser, il contributo della Risonanza Magnetica viene considerato di primaria importanza e la classificazione dei pazienti limitata a tre categorie: Sclerosi Multipla, Sclerosi Multipla possibile e “non Sclerosi Multipla”. Oltre alla dimostrazione della disseminazione spaziale e temporale delle lesioni, l’esclusione di altre cause che spieghino i disturbi neurologici del paziente rimane un prerequisito indispensabile per la diagnosi di Sclerosi Multipla.

I criteri di McDonald sono stati concepiti per essere utilizzati nella formulazione della diagnosi di Sclerosi Multipla in pazienti con:

• presentazione clinica isolata di disturbi neurologici, mono- o poli-sintomatica, suggestiva di Sclerosi Multipla all’esordio (pazienti CIS);
• due o più episodi clinici di disfunzione neurologica a decorso “recidivante-remittente”, suggestivi di Sclerosi Multipla RR;
• esordio subacuto e progressivo di disturbi neurologici, senza riacutizzazioni e remissioni, suggestivo di Sclerosi Multipla PP.

I criteri di McDonald prevedono come condizione preliminare l’esclusione di altre cause potenzialmente responsabili del quadro neurologico del paziente.

Dal punto di vista delle definizioni, l’evidenza clinica di lesioni del SNC deve essere fondata su rilievi obiettivi e documentati, mentre i dati anamnestici non obiettivati non sono sufficienti per essere inclusi tra gli elementi a supporto dell’inquadramento diagnostico come Sclerosi Multipla. La definizione di ricaduta clinica prevede:

• presenza di un deficit neurologico tipico di Sclerosi Multipla;
• durata dei sintomi di almeno 24 ore (in caso di sintomi parossistici, presenza di ripetuti episodi nello stesso arco di tempo);
• reperti obiettivi di conferma dell’avvenuto attacco (in caso di dato anamnestico);
• esclusione di pseudoattacchi (ossia esacerbazione di sintomi pre-esistenti legata a stati febbrili o ad altre cause).

L’interpretazione dei dati Risonanza Magnetica è fondata sull’applicazione dei criteri di Barkhof. L’inquadramento dei dati clinici, di laboratorio e strumentali (Risonanza Magnetica, PE) è finalizzato alla dimostrazione della disseminazione spaziale e temporale delle lesioni per giungere ad una diagnosi di Sclerosi Multipla. Qualora i criteri non siano soddisfatti, una volta esaurito l’iter raccomandato, la diagnosi è di “non Sclerosi Multipla”. Se solo alcuni dei criteri sono soddisfatti e altri no, la diagnosi è di “Sclerosi Multipla possibile”.

La disseminazione spaziale (DS) può essere dimostrata sia sul piano clinico che su quello strumentale (Risonanza Magnetica):

• DS clinica: evidenza clinica obiettiva della presenza di due o più lesioni del SNC, sia nel contesto di uno stesso attacco sia in due attacchi tra loro distinti (vedi disseminazione temporale). Esempi: riscontro di asimmetria dei riflessi in paziente con calo del visus da neurite ottica; comparsa di diplopia da deficit dell’oculomozione in paziente con paraparesi spastica.
• DS alla Risonanza Magnetica: presenza di almeno tre delle seguenti quattro condizioni:
  - una lesione encefalica captante Gd o, in alternativa, nove o più lesioni iperintense in T2;
  - una o più lesioni sottotentoriali;
  - una o più lesioni sottocorticali;
  - tre o più lesioni periventricolari.
  
  Qualora siano disponibili reperti Risonanza Magnetica del midollo, una lesione midollare può sostituire una lesione encefalica nel contesto di una delle quattro condizioni.
  
  
  
• DS “combinata”: presenza di almeno due lesioni Risonanza Magnetica e di alterazioni del liquor cefalorachidiano compatibili con malattia demielinizzante

L’interpretazione dei dati Risonanza Magnetica è fondata sull’applicazione dei criteri di Barkhof. L’inquadramento dei dati clinici, di laboratorio e strumentali (Risonanza Magnetica, PE) è finalizzato alla dimostrazione della disseminazione spaziale e temporale delle lesioni per giungere ad una diagnosi di Sclerosi Multipla. Qualora i criteri non siano soddisfatti, una volta esaurito l’iter raccomandato, la diagnosi è di “non Sclerosi Multipla”. Se solo alcuni dei criteri sono soddisfatti e altri no, la diagnosi è di “Sclerosi Multipla possibile”.

La disseminazione temporale (DT) può essere dimostrata sia sul piano clinico che su quello strumentale (Risonanza Magnetica).

• DT clinica: occorrenza di un secondo episodio di disfunzione neurologica con caratteristiche compatibili con ricaduta clinica di Sclerosi Multipla (vedi sopra). Per confermare la disseminazione temporale della patologia, devono essere trascorsi almeno 30 giorni tra l’esordio del primo episodio e l’esordio del secondo.
• DT alla Risonanza Magnetica:
  2a) presenza di una o più lesioni captanti Gd in sede non congrua con i disturbi neurologici dell’attacco d’esordio (in caso di esame eseguito almeno tre mesi dopo l’episodio di disfunzione neurologica).

Esempio di disseminazione temporale di malattia in un paziente con sindrome clinicamente isolata del SNC suggestiva di Sclerosi Multipla.
Sull’esame eseguito a distanza di 3 mesi dall’esordio della sintomatologia clinica, appaiono evidenti 2 nuove lesioni captanti il Gd, presenti anche sull’immagine pesata in DP.

Sequenza Risonanza MagneticaN

2b) in caso di assenza dei reperti descritti al punto 2a), presenza di una o più lesioni nuove in T2 o una o più lesioni captanti il Gd  su un ulteriore esame Risonanza Magnetica eseguito ad almeno tre mesi di distanza dal primo esame di follow-up di cui al punto.

Esempio di disseminazione temporale di malattia in un paziente con sindrome clinicamente isolata del SNC suggestiva di Sclerosi Multipla.
Sull’esame eseguito a distanza di 6 mesi dall’esordio della sintomatologia clinica, appare evidente 1 nuova lesione sulla sequenza pesata in DP, in assenza di concomitante captazione.

Sequenza Risonanza MagneticaN

La disseminazione temporale (DT) può essere dimostrata sia sul piano clinico che su quello strumentale (Risonanza Magnetica).

• Esame del liquor cefalorachidiano (condotto con tecniche di isoelettrofocusing): presenza di bande oligoclonali esclusivamente liquorali (assenti nel siero), oppure incremento dell’IgG Index.
• Potenziali evocati visivi (PEV): aumento di latenza dell’onda con conservazione della morfologia.

In un paziente con CIS, vanno distinte due possibili situazioni già al momento del primo attacco:

• Paziente con un attacco e reperti obiettivi compatibili con singola lesione (presentazione clinica monosintomatica). Per arrivare ad una diagnosi di Sclerosi Multipla sono necessari:
  - dimostrazione della DS della patologia con i criteri di Risonanza Magnetica, oppure con la presenza di almeno due lesioni e di positività dei reperti liquorali;
  - dimostrazione della DT della patologia con i criteri di Risonanza Magnetica oppure con il verificarsi di un secondo attacco clinico.
• Paziente con un attacco e reperti obiettivi compatibili con la presenza di due o più lesioni (ad esempio, calo del visus associato a parestesie agli arti inferiori). Per arrivare ad una diagnosi di Sclerosi Multipla è necessaria la dimostrazione della DT della patologia (criteri di Risonanza Magnetica di cui al punto [2-5]), oppure con il verificarsi di un secondo attacco clinico).

L’applicazione dei criteri di McDonald a questa categoria di pazienti viene incontro alla necessità di giungere ad una diagnosi precoce ed accurata delle forme di Sclerosi MultiplaPP, che spesso presentano reperti di Risonanza Magnetica caratterizzati da poche lesioni e rara comparsa di segni di attività nel tempo. Per questo motivo, l’integrazione con i dati liquorali e neurofisiologici è maggiormente auspicabile e alcune delle modificazioni introdotte nelle definizioni di DS alla Risonanza Magnetica si rifanno ad un recente sistema di classificazione elaborato specificatamente per la Sclerosi MultiplaPP (Thompson et al., Ann Neurol 2000).

In pazienti con esordio subdolo e progressivo di disturbi neurologici suggestivi di Sclerosi Multipla, la diagnosi di Sclerosi Multipla secondo i criteri di McDonald può essere fatta in presenza di:

• Positività dei reperti liquorali
• Dimostrazione della DS della patologia, definita come:
  - Presenza di nove o più lesioni T2 alla Risonanza Magnetica dell’encefalo, oppure
  - Presenza di due o più lesioni alla Risonanza Magnetica del midollo, oppure
  - Presenza di 4-8 lesioni encefaliche più una lesione midollare, oppure
  - Positività dei PEV associata alla presenza di 4-8 lesioni encefaliche alla Risonanza Magnetica o alla presenza di meno di 4 lesioni encefaliche insieme ad una lesione midollare
• Dimostrazione della DT della patologia, definita con i criteri di Risonanza Magnetica di cui al punto [2-5], oppure con l’evidenza clinica di progressione continuata dei disturbi neurologici per almeno 1 anno.

Al fine di ottenere un’appropriata validazione dei criteri di McDonald, è necessaria una valutazione prospettica in popolazioni non selezionate di pazienti, al fine di valutare il loro “reale” impatto sulla gestione clinica dei pazienti stessi e gli eventuali correttivi da introdurre.

Uno studio di Dalton e colleghi (Ann Neurol 2002) ha valutato la sensibilità, specificità, VPP, VPN ed accuratezza dei criteri di McDonald nell’identificare i pazienti CIS che hanno sviluppato Sclerosi Multipla clinicamente definita secondo i criteri di Poser. Questi dati sono stati ottenuti in una popolazione di circa 120 pazienti, in cui la durata del follow-up clinico completato al momento dell’analisi varia da tre mesi a tre anni. Il dato più interessante che emerge dallo studio di Dalton e colleghi è l’elevata accuratezza (pari a circa l’80%) dei criteri di McDonald, verificati a tre mesi e ad un anno solo con dati di Risonanza Magnetica, nel predire lo sviluppo di Sclerosi Multipla clinicamente definita dopo uno e tre anni, rispettivamente.

DS=disseminazione spaziale, McD=criteri di McDonald              Dalton et al., Annals of Neurology 2002

Ciò significa che la presenza o assenza di DT alla Risonanza Magnetica predice rispettivamente l’evoluzione o non evoluzione clinica in circa 8 pazienti su 10. E’ tuttavia degno di nota che, nella popolazione di pazienti CIS studiata dagli autori, circa il 10-15% dei pazienti sviluppavano Sclerosi Multipla clinicamente definita in assenza di segni di DT alla Risonanza Magnetica.

Tali risultati sono stati confermati da uno studio di Tintorè e collaboratori (2003), i quali hanno studiato un gruppo di 86 pazienti CIS a distanza di uno e tre anni dall’esordio clinico della sintomatologia ed hanno dimostrato che, a distanza di un anno dall’esordio, l’11% dei pazienti aveva una Sclerosi Multipla definita secondo i criteri di Poser, rispetto al 37% dei pazienti che soddisfacevano i criteri di McDonald. Anche in questo studio, è emersa l’elevata accuratezza (80%) dei criteri di McDonald rispetto ai precedenti criteri di Poser.

Nel contesto dei criteri di McDonald sono state formalizzate anche alcune raccomandazioni relative all’acquisizione ed interpretazione dei dati clinici e strumentali di supporto ai criteri stessi. Le più importanti sono le seguenti:

• Gli esami di Risonanza Magnetica, l’analisi del liquor e i PEV devono essere effettuati in laboratori con elevate garanzie di qualità.
• L’interpretazione di esami Risonanza Magnetica seriati per identificare segni di DT della patologia richiede una particolare attenzione per ridurre il rischio di “falsi positivi” dovuti ad errori di posizionamento delle immagini. La valutazione deve essere diretta (fondata su visione delle immagini e non su lettura di referti).
• L’esclusione di altre patologie potenzialmente responsabili del quadro clinico neurologico del paziente rimane una condizione necessaria per porre diagnosi di Sclerosi Multipla.
• Si deve porre particolare attenzione nel fare diagnosi di Sclerosi Multipla in pazienti in età infantile o senile o con esordio atipico (ad esempio, sintomi “corticali” come demenza, epilessia o afasia). In questi casi, l’esame del liquor e i PEV possono essere di supporto.
• La biopsia di una lesione può confermare la sua natura infiammatoria o demielinizzante ma non è diagnostica di Sclerosi Multipla. Deve pertanto essere eseguita solo in casi rari e con valore di esclusione di altre patologie.
• In caso di riscontro occasionale di reperti Risonanza Magnetica compatibili con Sclerosi Multipla in fase preclinica, è auspicabile sottoporre il paziente a studi ulteriori e a eventuale successivo monitoraggio clinico e paraclinico.
• La diagnosi di Sclerosi Multipla deve essere formulata o convalidata da un neurologo “esperto” che abbia familiarità con questa patologia, specialmente in termini di diagnosi differenziale e di interpretazione diretta dei risultati degli esami paraclinici.

[3] Criteri di Polman

• [3-1] Obiettivi dei criteri di Polman
• [3-2] Considerazioni cliniche
• [3-3] Disseminazione spaziale
• [3-4] Disseminazione temporale
• [3-5] Definizione di anormalità dei test paraclinici
• [3-6] Applicazione a pazienti CIS
• [3-7] Applicazione a pazienti con sindromi neurologiche progressive
• [3-8] Raccomandazioni conclusive

Tra i limiti della classificazione diagnostica basata sui criteri di McDonald vi è, come riconosciuto dagli autori stessi, la mancanza di una considerazione sistematica dei reperti Risonanza Magnetica del midollo. E’ noto che la presenza di lesioni midollari è, in generale, un reperto con una maggiore specificità patologica rispetto al riscontro di lesioni encefaliche, in quanto, a differenza di queste ultime, si riscontra molto raramente in situazioni di invecchiamento fisiologico. Ciononostante, l’attenzione verso l’utilizzo sistematico della Risonanza Magnetica del midollo come strumento di diagnosi nella Sclerosi Multipla è relativamente recente ed è legata al miglioramento della qualità e dell’affidabilità delle tecniche di acquisizione degli esami di Risonanza Magnetica in questa regione.

Lo studio di Dalton e coll. (JNNP, 2003) ha valutato l’impatto dei reperti di Risonanza Magnetica del midollo nella dimostrazione di DS alla Risonanza Magnetica in pazienti CIS. I risultati sembrano indicare che l’utilizzo combinato dei reperti Risonanza Magnetica encefalici e midollari aumenta lievemente l’accuratezza del riscontro di DS all’esordio nel predire la successiva evoluzione clinica a Sclerosi Multipla definita. Tuttavia, il valore predittivo resta inferiore a quello della dimostrazione di DT alla Risonanza Magnetica encefalica.

Altri studi (Bot et al., Radiology 2002; Rovaris et al., Mult Scler 2002) hanno analizzato il valore della Risonanza Magnetica del midollo nel distinguere pazienti con Sclerosi Multipla definita da pazienti con altre patologie che ne possono mimare i reperti Risonanza Magnetica encefalici (ad esempoi, vasculiti, lupus erytematosus sistemico, patologia cerebrovascolare). I risultati confermano che la presenza di lesioni midollari identifica con una accuratezza di oltre il 90% i casi di Sclerosi Multipla, mentre l’applicazione dei soli criteri di interpretazione della Risonanza Magnetica encefalica porta ad una significativa percentuale di falsi positivi e falsi negativi.

Un altro limite dei criteri di McDonald si basa sui principi troppo restrittivi consentiti per l’utilizzo delle nuove lesioni T2 per la dimostrazione di una DT della malattia. A tale proposito, uno studio di Dalton e collaboratori (Dalton et al., Ann Neurol 2003) ha dimostrato che la presenza di nuove lesioni in T2 a distanza di tre mesi dall’esordio della sintomatologia clinica ha una specificità elevata (92%) ed una maggiore sensibilità (74%) per la dimostrazione della DT della malattia rispetto alla valutazione delle lesioni captanti il Gd.

L’ultimo aspetto che è stato messo in discussione riguardo ai criteri di McDonald è il ruolo dato al contributo dell’analisi del liquor cefalorachidiano per la diagnosi di malattia, soprattutto per quanto riguarda la diagnosi di Sclerosi MultiplaPP, dal momento che uno studio condotto su un gruppo di 943 pazienti con Sclerosi MultiplaPP ha mostrato la normalità dei reperti liquorali nel 20% dei casi (Wolisnky et al., J Neurol Sci, 2003).

In base alla precedenti osservazioni, il gruppo di esperi internazionali che aveva stilato i criteri di McDonald si è riunito nel febbraio del 2005 per revisionare il processo diagnostico dal momento dell’applicazione dei criteri di McDonald, per valutare se la struttura generale dei criteri fosse ancora appropriata e per suggerire un’eventuale revisione dei suddetti criteri.

Uno dei problemi fondamentali emerso in seguito alla pubblicazione dei criteri di McDonald è l’eccessiva importanza attribuita da alcuni alla Risonanza Magnetica per porre una diagnosi di Sclerosi Multipla. La revisione del 2005 ribadisce come i criteri di McDonald non possano essere applicati senza un’accurata valutazione clinica del paziente. In particolare, una corretta classificazione dei sintomi e segni d’esordio come monofocali (indicativi di una lesione singola) o multifocali (indicativi della presenza di più di una lesione) è fondamentale per il concetto di disseminazione nello spazio e nel tempo della malattia, che sono i due requisiti fondamentali per la diagnosi.

Viene inoltre ribadita la necessità di segni clinici obiettivabili in presenza di sintomi vaghi o indefiniti (anche di fronte a riscontri “paraclinici” suggestivi). Infine, la diagnosi di Sclerosi Multipla richiede l’esclusione di tutte le patologie alternative, che potrebbero mimare la Sclerosi Multipla (Charil et al., Lancet Neurol 2006).

La modifica fondamentale apportata dai criteri di Polman consiste nell’incorporazione delle lesioni a livello del midollo spinale nei criteri per la dimostrazione della DS della Sclerosi Multipla. In base ai criteri di Polman, la DS alla Risonanza Magnetica richiede la presenza di almeno tre delle seguenti quattro condizioni:

• una lesione captante Gd (encefalica o midollare) o, in alternativa, nove o più lesioni iperintense in T2 (encefaliche o midollari);
• una o più lesioni sottotentoriali o midollari;
• una o più lesioni sottocorticali;
• tre o più lesioni periventricolari.

Un esempio di applicazione di tali criteri per la disseminazione della DS della Sclerosi Multipla è fornito nella figura

Esempio di disseminazione spaziale di malattia in un paziente con sindrome clinicamente
isolata del SNC suggestiva di Sclerosi Multipla. Appaiono evidenti:
1) almeno tre lesioni periventricolari
2) più lesioni captanti il Gd
3) tre lesioni midollari

Le lesioni midollari devono avere delle caratteristiche tipiche di Sclerosi Multipla (modesto o assente rigonfiamento, inequivocabilmente iperintense in T2, almeno 3 mm di dimensioni, devono estendersi per non più di 2 mielomeri in lunghezza, e devono occupare solo una parte della sezione traversa del midollo).
Viene inoltre ribadito come una lesione midollare captante il Gd può contare sia come lesione captante che come lesione infratentoriale (soddisfacendo pertanto 2 condizioni).

La DT può essere dimostrata sia sul piano clinico che su quello strumentale (Risonanza Magnetica).

• DT clinica: occorrenza di un secondo episodio di disfunzione neurologica con caratteristiche compatibili con ricaduta clinica di Sclerosi Multipla. Per confermare la disseminazione temporale della patologia, devono essere trascorsi almeno 30 giorni tra l’esordio del primo episodio e l’esordio del secondo.
• DT alla Risonanza Magnetica:
  2a) presenza di una lesione captante Gd ad un esame eseguito almeno 3 mesi dopo l’insorgenza dell’attacco clinico, in una sede differente da quella dell’attacco stesso;
  2b) presenza di una nuova lesione in T2 rispetto ad un esame eseguito almeno 30 giorni dopo l’insorgenza dell’attacco clinico (criterio valido per ogni esame successivo al basale di riferimento).

Esempio di disseminazione temporale di malattia in un paziente con sindrome clinicamente isolata del SNC suggestiva di Sclerosi Multipla.
Sull’esame eseguito a distanza di 40 giorni dall’esordio della sintomatologia clinica, appare evidente 1 nuova lesione sulla sequenza pesata in DP.

Sequenza Risonanza MagneticaN

I criteri di Polman indicano come alterazioni suggestive di Sclerosi Multipla i seguenti reperti paraclinici:

• Esame del liquor cefalorachidiano (condotto con tecniche di isoelettrofocusing): presenza di bande oligoclonali esclusivamente liquorali (assenti nel siero) oppure incremento dell’IgG Index. Viene tuttavia ribadito come questi reperti abbiano limitata specificità ed accuratezza (ad esempio, mielopatie da retrovirus).
• Potenziali evocati visivi (PEV): aumento di latenza dell’onda con relativa conservazione della morfologia.

In un paziente con CIS, vanno distinte due possibili situazioni già al momento del primo attacco:

• Paziente con un attacco e reperti obiettivi compatibili con singola lesione (presentazione clinica monosintomatica). Per arrivare ad una diagnosi di Sclerosi Multipla sono necessari:
  - dimostrazione della DS della patologia con i criteri di Risonanza Magnetica, oppure con la presenza di almeno due lesioni e di positività dei reperti liquorali;
  - dimostrazione della DT della patologia con i criteri di Risonanza Magnetica oppure con il verificarsi di un secondo attacco clinico.
• Paziente con un attacco e reperti obiettivi compatibili con la presenza di due o più lesioni (ad esempio, calo del visus associato a parestesie agli arti inferiori). Per arrivare ad una diagnosi di Sclerosi Multipla è necessaria la dimostrazione della DT della patologia (con i criteri di Risonanza Magnetica di cui al punto e), oppure con il verificarsi di un secondo attacco clinico).

Rispetto ai precedenti criteri di McDonald, la revisione di Polman semplifica i criteri per la diagnosi di Sclerosi MultiplaPP, ridimensionando il ruolo dato al contributo liquorale e fornendo una descrizione più dettagliata dei reperti di Risonanza Magnetica dell’encefalo e del midollo spinale solitamente riscontrati in questo fenotipo di malattia. 
In pazienti con esordio subdolo e progressivo di disturbi neurologici suggestivi di Sclerosi Multipla, la diagnosi di Sclerosi MultiplaPP secondo i criteri di Polman può essere fatta in presenza di:

• Progressione clinica della malattia per almeno un anno (dimostrata retrospettivamente o prospetticamente);
• Due dei seguenti criteri:
  - Risonanza Magnetica encefalo positiva (presenza di nove o più  lesioni T2 alla Risonanza Magnetica dell’encefalo, oppure 4 lesioni in T2 e PEV positivi);
  - Risonanza Magnetica midollo positiva (2 lesioni focali in T2);
  - Esame liquor positivo (evidenza di bande oligoclonali, o aumento dell’IgG index, o entrambi).

Nel contesto dei criteri di Polman sono state formalizzate anche alcune raccomandazioni relative all’acquisizione ed interpretazione dei dati clinici e strumentali di supporto ai criteri stessi. Le più importanti sono le seguenti:

• L’interpretazione di esami Risonanza Magnetica seriati per identificare segni di DT della patologia richiede l’utilizzo di criteri “restrittivi” nell’identificazione delle nuove lesioni in T2 (sede e dimensioni congrue con Sclerosi Multipla), l’esclusione di “falsi positivi” dovuti a motivi tecnici nel confronto tra i due esami (posizionamento, spessore delle fette, “gap”, contrasto d’immagine, artefatti da movimento o di altra natura), il ricorso a protocolli standardizzati per acquisizione e riposizionamento degli esami ed, infine, una valutazione degli esami affidata ad operatori esperti.
• Per quanto riguarda l’utilizzo della Risonanza Magnetica del midollo per la dimostrazione della DS della Sclerosi Multipla, viene sottolineata l’importanza della Risonanza Magnetica midollo anche nella diagnostica differenziale (per esempio vs. invecchiamento fisiologico o patologie disimmuni sistemiche). Viene suggerito il ricorso alla Risonanza Magnetica midollo in caso di mancato riscontro di disseminazione spaziale alla Risonanza Magnetica encefalo ed, infine, viene indicato la necessità di follow-up con Risonanza Magnetica midollo solo in caso di sintomi o segni clinici suggestivi della comparsa di una nuova lesione in tale sede.
• L’esclusione di altre patologie potenzialmente responsabili del quadro clinico neurologico del paziente rimane una condizione necessaria per porre diagnosi di Sclerosi Multipla.