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La Sclerosi Multipla

[1] Definizione di Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla è una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale (SNC), caratterizzata dalla disseminazione spaziale e temporale del processo patologico, ossia dalla formazione di lesioni in sedi e in tempi diversi a livello dell’encefalo, del nervo ottico e del midollo spinale. Tali lesioni possono condizionare la comparsa di sintomi e/o segni di disfunzione neurologica (deficit motori, disturbi della sensibilità, calo del visus, diplopia, disturbi dell’equilibrio, disturbi della minzione o altro).

La Sclerosi Multipla tipicamente inizia con un episodio acuto con le caratteristiche cliniche sopra elencate e il decorso successivo della malattia è più spesso caratterizzato da una fase a recidive e remissioni (Sclerosi Multipla RR), seguita da un progressivo accumulo di disabilità (Sclerosi Multipla secondariamente progressiva – SP). Nel 10-15% dei casi, la malattia ha un decorso progressivo ab initio (Sclerosi Multipla primariamente progressiva – PP) (Lublin et al., 1996).

[2] Cenni di epidemiologia

La Sclerosi Multipla è tipicamente una malattia del giovane adulto (la fascia d’età con l’incidenza più elevata è tra i 25 ed i 40 anni, anche se il 2% circa dei casi è ad esordio infantile e le forme PP possono spesso manifestarsi in quinta-sesta decade). La malattia colpisce più spesso individui di sesso femminile, con un rapporto di circa 2,5:1 rispetto al sesso maschile. La prevalenza della Sclerosi Multipla ha una caratteristica distribuzione geografica, con un gradiente in aumento con la latitudine, in entrambi gli emisferi. In Italia, secondo le stime più attendibili, la prevalenza è circa di 5 malati per 10.000 abitanti, con zone dove sono riportate frequenze maggiori (quali, ad esempio, la Sardegna) (Noseworthy et al., NEJM 2000).

[3] Cenni sulle ipotesi patogenetiche

La Sclerosi Multipla è una malattia autoimmune di tipo multifattoriale, in cui fattori genetici e ambientali ricoprono ruoli complementari nello sviluppo della malattia stessa. L’ipotesi attualmente più accreditata considera il coinvolgimento di fattori ambientali (agenti virali aspecifici?) nello scatenare un meccanismo di mancato riconoscimento di alcune componenti del tessuto nervoso da parte di linfociti penetrati nel SNC in soggetti con particolari assetti genetici del sistema immunitario. Un ruolo importante nella genesi del danno da Sclerosi Multipla è svolto da molecole che favoriscono la migrazione dei linfociti T (fattori di adesione all’endotelio) sia da citochine proinfiammatorie. I meccanismi patogenetici ipotizzati sono diversi: danno degli oligodendrociti e della mielina mediato da citochine, distruzione di antigeni mielinici di superficie da parte di macrofagi, dopo legame con anticorpi diretti contro componenti degli oligodendrociti e della mielina stessa, danno mediato da complemento e aggressione diretta degli oligodendrociti da parte di linfociti T CD4 e CD8. Il risultato di tali processi è la formazione delle lesioni della malattia (Noseworthy et al., NEJM 2000). L'evoluzione di queste lesioni può essere, tuttavia, estremamente variabile nello stesso paziente e tra pazienti. In alcune lesioni possono, infatti, prevalere fenomeni riparativi, con conseguente più o meno completa remielinizzazione, in altre, invece, il danno può evolvere fino ad una grave perdita assonale. Infine, la sostanza bianca al di fuori delle lesioni macroscopiche può essere interessata dai processi patologici della malattia in misura e gravità ancora una volta estremamente variabili da caso a caso.

[4] Principali diagnosi differenziali

Considerando le tre principali situazioni cliniche in cui un paziente con sospetto di Sclerosi Multipla può giungere all’osservazione dello specialista neurologo (esordio acuto di disturbi neurologici, esordio progressivo di disturbi neurologici, recidiva di disturbi neurologici in un contesto di malattia non ancora diagnosticata), le principali diagnosi differenziali si possono raggruppare in:

• Patologie con decorso monofasico;
• Patologie con decorso progressivo;
• Patologie con decorso recidivante-remittente.

[5] Iter diagnostico

La diagnosi di Sclerosi Multipla comporta due presupposti imprescindibili:

• La dimostrazione di una disseminazione spaziale e temporale del processo patologico;
• L’esclusione di altre patologie ad eziologia nota (infettiva, neoplastica, infiammatoria, ecc.).

Un’anamnesi accurata è fondamentale per discriminare tra esordio “reale” dei disturbi neurologici e recidiva di malattia al cui esordio clinico non era stato attribuito alcun significato (in quest’ultimo caso, se il dato anamnestico è affidabile, l’evidenza di disseminazione temporale e, in alcuni casi, anche spaziale è già presente a supporto della diagnosi di Sclerosi Multipla).
L’esame obiettivo neurologico è un altro elemento fondamentale per la dimostrazione della disseminazione spaziale della patologia (coinvolgimento di due o più sistemi funzionali non giustificabile dalla presenza di una lesione in sede critica. Un esempio è il riscontro di asimmetria dei riflessi o altri segni piramidali in un paziente all’esordio con calo del visus a seguito di una neurite ottica).
Se necessario, l’iter diagnostico strumentale e di laboratorio deve includere:

• Esami ematologici (diagnosi differenziale vs. vasculiti o altre patologie reumatologiche o infettive);
• Esame del liquor (esclusione di altre patologie infettive o infiammatorie [neuroborreliosi, encefaliti virali, ecc.] e dimostrazione di sintesi intratecale di immunoglobuline – presenza di bande oligoclonali - a supporto della diagnosi di Sclerosi Multipla);
• Potenziali evocati (PE) multimodali (dimostrazione di una disseminazione spaziale del processo patologico a carico di sistemi indenni dal punto di vista clinico; utili soprattutto i PE visivi [PEV] -  e i PE somatosensoriali e motori);
• Risonanza magnetica (Risonanza Magnetica) dell’encefalo e del midollo (diagnostica differenziale con altre patologie e dimostrazione della disseminazione spaziale e temporale del processo patologico);
• Risonanza Magnetica del nervo ottico per l’esclusione di altre patologie quando l’esordio sia da attribuire ad un danno in questa sede.

[6] Criteri di classificazione della Sclerosi Multipla: Schumacher e Poser

Lo sviluppo della ricerca clinica sulla Sclerosi Multipla ha da tempo evidenziato la necessità di giungere ad una diagnosi basata su criteri il più possibile oggettivi e riproducibili. Storicamente, i criteri più importanti ed accettati dalla comunità scientifica internazionale sono stati quelli elaborati da Schumacher e coll. (1965) e Poser e coll. (1983).
I criteri di Schumacher sono basati su parametri clinici e di esclusione di altre patologie e sono stati elaborati in un’epoca precedente l’utilizzo su vasta scala delle tecniche di Risonanza Magnetica. Sono tuttora un punto di riferimento per alcune definizioni fondamentali, come il concetto di disseminazione spazio-temporale e le caratteristiche di una ricaduta di malattia.

I criteri di Poser includono elementi strumentali e di laboratorio a supporto della diagnosi e prevedono le categorie di Sclerosi Multipla definita e probabile, sia con evidenza clinica che con supporto paraclinico alla diagnosi stessa. Si tratta di criteri elaborati soprattutto allo scopo di consentire una standardizzazione della diagnosi di Sclerosi Multipla nel contesto di studi epidemiologici e di ricerca clinica.

[7] Necessità di nuovi criteri per una diagnosi precoce

Dopo un evento neurologico acuto suggestivo di Sclerosi Multipla all’esordio, la probabilità di sviluppare la malattia nella sua forma clinicamente definita è variabile tra il 40 ed il 70% nei due anni immediatamente successivi ed è più elevata in pazienti con un maggior numero di lesioni alla Risonanza Magnetica (Brex et al., NEJM 2002). Dati di recenti studi neuropatologici (Trapp et al., NEJM 1998; Kuhlmann et al., Brain 2002) e di Risonanza Magnetica (Filippi et al., Brain 2003) hanno evidenziato che, nella Sclerosi Multipla, il danno tissutale a carico degli assoni si manifesta precocemente e svolge un ruolo fondamentale nel successivo accumulo di disabilità neurologica.
I risultati di tre trial clinici (Jacobs et al., NEJM 2000; Comi et al., Lancet 2001; Kappos et al., Neurology 2006) hanno mostrato che l’inizio di una terapia immunomodulante con interferone beta nei mesi immediatamente successivi ad una sindrome neurologica isolata suggestiva di Sclerosi Multipla è efficace nel prevenire l’evoluzione alla forma definita di malattia e nel ridurre la comparsa di nuove lesioni alla Risonanza Magnetica.
Tutti questi elementi depongono a favore della necessità di giungere a criteri affidabili e facilmente applicabili per una diagnosi precoce di Sclerosi Multipla, con l’obiettivo di identificare pazienti che possano beneficiare di un trattamento potenzialmente in grado di modificare in senso favorevole la loro prognosi.